【摘要】 目的：观察拓泊替康联合CDT方案治疗难治性复发性多发性骨髓瘤的疗效及不良反应。方法：8例多发性骨髓瘤患者给予拓泊替康（2 mg，
1次/d）、CTX（0.2 g，1次/d）、DEX （10 mg 1次/12h）静脉滴注，连续应用5 d，21 d为一疗程；同时给予沙利度胺口服，起始剂量为100 mg/d，1周后逐步加量并调整至100～200 mg/d，长期维持。连续应用6个疗程后评估疗效和不良反应，有效患者继续沙利度胺维持治疗。结果：拓泊替康联合CDT方案治疗复发难治性MM，总有效率87.5%（7/8），完全缓解1例（12.5%），部分缓解4例（50.0%），进步2例（25.0%），无效1例（12.5%）。不良反应主要为轻度骨髓抑制、消化道反应、手指发麻及便秘等，经对症治疗后无相关性死亡发生。结论：拓泊替康联合CDT方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤是一种有效、能耐受的挽救性治疗方案，值得临床进一步推广使用。
【关键词】 拓泊替康； 沙利度胺； 多发性骨髓瘤
中图分类号 R739.96文献标识码 A文章编号 1674-6805（2012）29-0007-02
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是B淋巴细胞恶性增殖性疾病，以老年人多见，目前MM的发病率逐年上升，其病死率占血液系统恶性病的20%，平均生存期3～4年，化疗可以明显提高MM的生存期。一些患者经多次化疗后出现耐药或复发，成为难治性病例。选取2008年3月-2011年5月笔者所在医院采用拓泊替康联合CDT方案治疗难治性复发性多发性骨髓瘤8例，取得较好的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组患者男5例，女3例，年龄59～70岁，病程12～48个月，曾接受过马法兰、沙利度胺、VTD等常规方案后多次复发无效者。全部病例均经临床、骨髓细胞学、血β2-MG、全身骨扫描、免疫球蛋白等检测，符合国内MM诊断、分型、分期标准[1]。其中IgG 4例，IgA 2例，轻链型2例，分期均为Ⅲb期，以全身骨痛为主要表现，伴有严重的高血压、糖尿病、肾损害、粒细胞缺乏症等。
1.2 治疗方法
拓泊替康2 mg，1次/d；CTX 0.2 g，1次/d；DEX 10 mg，1次/12h，静脉滴注，连续应用5 d，21 d为一个疗程。同时给予沙利度胺口服，起始剂量为100 mg/d，1周后逐步加量并调整至100～200 mg/d，长期维持。连续应用6个疗程后评估疗效和患者不良反应，有效患者继续沙利度胺维持治疗。
1.3 疗效评定标准
根据骨髓细胞学及骨髓瘤的检测等分为4级疗效标准，完全缓解：症状缓解，化验检查正常，骨髓细胞学检查无骨髓瘤细胞；部分缓解：免疫球蛋白下降50%，骨髓中骨髓瘤细胞小于5%，临床症状改善；进步：免疫球蛋白下降20%～30%，骨髓细胞学改善，症状改善；无效：临床症状不改善，化验检查及骨髓细胞学检测无缓解。
2 结果
2.1 治疗结果
8例患者，完全缓解1例，部分缓解4例，进步2例，无效1例，总有效率87.5%。其中1例患者伴有糖尿病，1例患者伴有高血压，1例患者合并有粒细胞缺乏症。8例患者均系使用马法兰、沙利度胺、VTD等常规方案后多次复发无效者，而且经济受限，故均未选硼替佐米、雷那度胺等二线治疗，经一周期化疗后症状明显改善，尤其骨疼痛明显减轻，生活质量明显改善，且相关化验检查指标亦改善，1～3周期后达PR，共行6个周期的拓泊替康联合CDT方案方案化疗达CR，化疗同时给予沙利度胺口服，并长期维持，门诊随诊。合并粒细胞缺乏症1例患者，两个疗程化疗后各项指标明显好转，骨痛等症状明显减轻，但在家受凉感染后并发肺部感染，因经济原因未能及时治疗死亡。
2.2 不良反应
主要的不良反应为轻度骨髓抑制，8例均引起白细胞减少，均未引起严重感染；7例患者出现食欲缺乏、恶心、腹胀、便秘等表现；6例有不同程度的手足麻木、肢体末梢感觉异常，减少沙利度胺剂量并给予营养神经药物治疗后症状减轻；3例发生颜面及双下肢水肿，应用利尿剂后缓解；未发现治疗相关性肾功能损害；未发现深静脉血栓；未出现3～4级的血液学和非血液学毒性反应。所有患者均可耐受治疗。
3 讨论
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。本病有明显的异质性，预后差异很大。多数患者来诊时已处于中晚期，临床表现除贫血、感染、出血等常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其他临床表现。目前虽然多发性骨髓瘤患者，经过现在的治疗方案，完全缓解率及生存质量得到很大程度改善。但是由于骨髓瘤细胞容易产生耐药，绝大多数患者经过一段缓解期后将面临复发、难治阶段，因此研究新的有效方案迫在眉睫。
针对复发难治的MM，目前治疗方案：自体造血干细胞移植、万珂、雷利度胺这三种是疗效肯定的三种治疗方案，均为复发难治性多发性骨髓瘤的首选方案。但是结合我国的国情，受经济条件及年龄因素的影响，上述三种方案的应用难以实施。因此，迫切需要找到对复发、难治MM找到临床疗效肯定并经济实惠的治疗方案。在查阅大量国外文献和临床使用情况，笔者设计了拓泊替康联合环磷酰胺、地塞米松的治疗方案，并取得一定的临床疗效。
拓扑替康是通过影响Topo-I的正常功能来抑制快速分裂细胞的复制。Topo-I可以引起DNA单链的断裂，当扭转的链松解后这种酶会重新封闭断裂，然后从DNA上分离开来。解旋后的DNA更容易进入转录装置，然后进一步进行复制。拓扑替康可以与Topo-I和DNA形成三重复合物，抑制拓扑异构酶和DNA的分离。当遇到稳定的三重复合物时，复制停止，DNA双链断裂，最终导致细胞死亡。目前，拓扑异构酶尤其是Topo-I，主要应用于小细胞肺癌和卵巢癌的二线治疗。但在国外有报道被用于复发和难治性多发性骨髓瘤的治疗[2]，取得初步疗效，在国内报道少见。笔者应用拓扑替康联合环磷酰胺、地塞米松及沙利度胺治疗复发难治MM 8例，总有效率达到87.5%，并且在1例病例中取得了较好的疗效。不良反应主要为轻度骨髓抑制、消化道反应、手指发麻及便秘等，经对症治疗后无相关性死亡的发生。但是因为病例数目还较少，缺乏大样本统计结果，以后尚待进一步观察和研究。同时，拓泊替康的价格便宜，一疗程的费用为1000元左右。
Tosi等[3]报道沙利度胺单药治疗难治性MM的有效率为30%。沙利度胺抗MM机制如下，（1）抗血管新生作用：血管新生与肿瘤细胞的生长、增殖和迁徙有直接关系，沙利度胺可通过抑制由bFGF、VEGF介导的血管新生，并促进新生血管；（2）直接杀伤瘤细胞：经自由基介导造成细胞DNA氧化损伤，对MM细胞具有直接杀伤作用或促进凋亡作用；（3）调节细胞因子的表达：TNF、IL-6是细胞生长、生存的必需因子，沙利度胺可抑制TNF的合成，减少IL-6的产生，从而抑制肿瘤生长；（4）免疫调节作用：沙利度胺可通过提高CD8+T细胞水平，促进干扰素γ（IFN-γ）分泌，诱导Th1细胞产生IFN-γ和IL-2杀伤MM，增强NK细胞的杀伤作用；（5）改变MM细胞与骨髓基质细之间黏附分子的作用，从而影响肿瘤细胞的生存。
基于上述研究背景，笔者认为应用拓扑替康联合环磷酰胺、地塞米松、沙利度胺治疗难治性复发性多发性骨髓瘤具有重要的临床价值，值得推广。
参考文献
[1]张子南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京：科学出版社，1998：373-379.
[2] Annibali O，Nobile C，Greco R，et al.The combination topotecan， temozolomide and dexamethasone associated with radiotherapy as treatment of central nervous system myeloma relapse[J].International Journal of Hematology，2009，89（5）：45-49.
[3] Tosi P，Zamagni E，Cellini C，et al.Thalidomide alone or incombination with dexamethasone inpatients with advanced，relapsed or refractory mulitiple myeloma and renal failure.[J]Eur J Haematol，2004，73（4）：98-103.
（收稿日期：2012-06-24） （编辑：王春芸）