摘 要：目的 探讨不能明确意义的非典型鳞状细胞患者发生CINⅡ 及其以上宫颈病变的影响因素。方法 通过完善設计的调查量表对我院门诊就诊行宫颈液基细胞学检查（TCT）为ASCUS的236例患者进行回顾性资料收集，同时行人乳头瘤状病毒（HPV）基因型检测，和阴道镜检查+宫颈活检，对相关危险因素进行单因素和多因素分析。结果 236例ASCUS病变中，病理证实CIN共68例（28.81%），其中CINⅡ及以上检出36例，占总病例数的15.25%。236例ASCUS病例中，高危型HPV阳性率为55.51%，高危型HPV阳性及高危型HPV阴性组CINⅡ及以上病变检出率分别为25.19%、2.86%，差异有统计学意义（P<0.05）。高危型HPV检测CINⅡ及其以上的敏感性达91.67%，阴性预测值达97.14%。单因素分析中年龄、初次性生活年龄、流产次数、HR-HPV与CINⅡ及其以上密切相关。Logistic多因素回归分析的结果表明初次性生活年龄、流产次数、HR-HPV是宫颈CINⅡ及其以上的高危因素。结论 高危型HPV检测是ASCUS患者分流的重要指标，尤其是年龄在30～50岁。初次性生活年龄≤20岁、流产次数>2次、HR-HPV是ASCUS患者发生宫颈高度病变的独立的高危因素。
关键词：非典型鳞状细胞；宫颈上皮内瘤变；人乳头瘤状病毒；危险因素；CINⅡ
中图分类号：R737.33 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.026文章编号：1006-1959（2018）23-0096-05
Abstract：Objective To investigate the influencing factors of CINⅡ and above cervical lesions in atypical squamous cell patients without definite significance.Methods A total of 236 patients with cervical liquid-based cytology （TCT） as ASCUS were collected retrospectively by a well-designed survey scale，at the same time， the detection of （HPV） genotype of pedestrian papillomavirus and colposcopy examination+cervical biopsy，the related risk factors were analyzed by univariate and multivariate analysis.Results Of the 236 cases of ASCUS lesions， 68 cases （28.81%） were confirmed by pathology as CIN.36 cases of CINⅡ and above were detected， accounting for 15.25% of the total cases.In 236 cases of ASCUS， the positive rate of high-risk type HPV was 55.51%.The detection rates of CINⅡ and above in high risk HPV positive group and high risk HPV negative group were 25.19%，2.86%， respectively，the difference was statistically significant （P<0.05）.The sensitivity of high risk HPV for detecting CINⅡ and above was 91.67% and the negative predictive value was 97.14%.Univariate analysis showed that age， age of first sexual life， number of miscarriages and HR-HPV were closely related to CINⅡ and above.The results of Logistic multivariate regression analysis showed that the age of first sexual life， the number of miscarriages and HR-HPV were high risk factors for cervical CINⅡ and above.Conclusion High-risk HPV is an important indicator of shunt in ASCUS patients， especially in 30～50 years old.The age of first sexual life ≤ 20 years old， and the number of miscarriages more than 2，HR-HPV were independent risk factors for high cervical lesions in patients with ASCUS.
Key words：Atypical squamous cells；Cervical intraepithelial neoplasia；Human papillomavirus；Risk factors；CINⅡ
近年来宫颈癌（cervical cancer）的发病率一直居高不下，且发病人群呈现年轻化趋势，严重威胁女性健康。宫颈癌的筛查显得尤为重要，在宫颈癌筛查中，不能明确意义的非典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）是最常见的异常细胞学诊断，约占5%[1]。ASCUS是一种排除性的诊断，提示可能存在病变，但并不能明确诊断为异常结果[2]，因此，ASCUS的临床治疗是一个棘手的问题，本文回顾性分析236例ASCUS患者的临床资料，通过统计学分析得出影响ASCUS患者发生高级别病变及其以上的危险因素，旨在为临床ASCUS患者提供最佳处理。
1 资料与方法
1.1一般资料 收集2016年5月～2018年5月于安徽医科大学附属安庆医院门诊就诊行TCT检查的患者，根据TBS细胞学分类法诊断为ASCUS，并且自愿行阴道镜检查和宫颈活检的患者共236例。年龄20～66岁，平均年龄（41.17±9.88）岁。纳入标准：有性生活史2年，年龄<70岁，无子宫切除史及宫颈锥切手术史，无急性生殖道炎症。排除标准：妊娠期者，哺乳者，免疫性疾病，无其他恶性肿瘤病史。根据病理结果将患者分为两组：≤CINⅠ：CIN Ⅰ、腺上皮鳞化、鳞状上皮化生、宫颈息肉、慢性宫颈炎，共200例；≥CINⅡ：CINⅡ、CIN Ⅲ、宫颈癌，共36例。
1.2调查问卷 所有的ASCUS患者均在封闭式环境里并由专门的妇产科医生陪同下填写调查问卷表。其内容包括年龄、初次性生活年龄、宫颈糜烂、吸烟、年收入、阴道炎、流产次数、产次、性伴侣数、文化水平、HR-HPV等。
1.3方法
1.3.1宫颈脱落细胞学检查 采用新伯式公司提供的专用的宫颈细胞刷和细胞保存液（TCT）在月经干净后3～7 d内未同房进行宫颈脱落细胞学收集，采用The Bethesda System分级系统，由本院2名经验丰富的病理医师对结果进行判读，异常结果包括：ASCUS、不能排除高度病变的不典型鳞状细胞（ASC-H）、不典型腺细胞（AGC）、鳞状上皮内低度病变（LISL）、鳞状上皮内高度病变（HSIL）、宫颈鳞状细胞癌（SCC）、腺癌（AC）。
1.3.2 HR-HPV 采用美国Digene公司第2代杂交捕获试验（HC-Ⅱ），标本采集均使用专门的HPV采样刷，将采样刷留在标本储存瓶内，行HC-Ⅱ检测分析。检测目前已知的13种高危型HPV-DNA（包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68），以RLU/CO≥1.0为阳性。
1.3.3 阴道镜检查及阴道镜下活检 一般是在月经结束后3～7 d。所有被诊断为ASCUS的患者均进行阴道镜下病变或可疑病变部位的宫颈活组织检查，并由专门的医师进行操作。若在阴道镜下未发现明显异常图像或图像不满意，则常规在宫颈的3、6、9、12点进行活检和（或）宫颈管搔刮术，取出的组织用10%甲醛固定并行病理检查。病理检查结果由副高及其以上病理医师分别阅片后进行诊断。根据宫颈组织病理学的诊断标准，病理学诊断为慢性宫颈炎、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ（CINⅢ、原位癌）和浸润癌。
1.4统计学分析 所有数据应用SPSS 13.0统计软件处理，计数资料采用（n）表示，行？字2检验，多因素分析采用Logistic回归分析，P<0.05认为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1宫颈活组织病理检查结果 在236例ASCUS患者中宫颈浸润癌4例，占1.70%；CINⅠ级32例，占13.56%，CINⅡ级16例，占6.78%，CINⅢ级16例，占6.78%，炎症168例，占71.19%。CINⅡ级及以上共检出36例，占15.25%。
2.2高危HPV检测与ASCUS患者宫颈病理结果的关系 CINⅡ级年龄、初次性生活年龄、流产次数、HR-HPV 低于CINI级，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 ASCUS患者宫颈CIN Ⅱ及其以上病变的危险因素分析 将年龄、初次性生活年龄、流产次数、HR-HPV运用多因素Logistic回归分析，以α=0.05为检验水准引入回归模型。结果显示，初次性生活年龄、流产次数、HR-HPV与ASCUS患者发生宫颈高度病变有回归关系（P<0.05），见表2。
3 讨论
ASCUS有特定的诊断标准：细胞异常比反应性改变更明显，但尚未达到鳞状上皮内病变的程度，不能对其明确分类而命名。当宫颈细胞学报告为ASCUS时，组织病理学报告可以从慢性宫颈炎到宫颈癌，如果处理不恰当，一方面可能延误其中的宫颈高度病变及宫颈癌的及时诊断与治疗；另一方面可能过度治疗慢性宫颈炎患者，从而加重患者的心理负担和费用。因此，宫颈ASCUS的处理一直是一个棘手的问题。有报道显示[3]ASCUS中CIN Ⅱ级以上病变检出率16.58%，李霞[4]等报道251例ASCUS中，CINⅡ检出率为13.55%。本研究ASCUS患者中病理结果为CINⅡ级及以上病变检查率为15.25%，慢性宫颈炎168例，占71.19%，进一步表明一些CIN隐藏于ASCUS中，我们知道慢性宫颈炎和CIN Ⅰ患者可定期随访而CINⅡ级及以上需临床积极治疗[5]，因此对ASCUS发生CINⅡ及其以上宫颈病变的相关因素的分析在宫颈癌的筛查中意义重大。
本研究中，单因素分析发现年龄、流产次数、初次性生活年龄、HR-HPV与宫颈高级别CIN及宫颈癌密切相关。本研究从236例ASCUS患者年龄分布分析，ASCUS主要分布于30～49岁，这一年龄段宫颈高度病变检出率最高，占85.71%，同样，张小兰[6]等的研究中，宫颈病变高发年龄段主要在30～49岁，占73.52%，与我们的研究结果相近。随者年龄的增大或变小，ASCUS中筛查出宫颈高度病变的可能性逐渐下降。说明此年龄段为高发年龄，与30～50岁年龄段相比，差异有统计学意义（P<0.05），这与宫颈癌的自然发展时间一致，因此该年龄段的患者当属高危患者，应给予足够的重视。数据研究表明，吸烟会增加患宫颈浸润癌和原位癌的风险，长期吸烟的人血液中的尼古丁有致宫颈癌的作用[7]，本研究并未得出次结论，这可能跟国外妇女相比较，本研究中大部分都是安庆市本地人，吸烟患者仅占5.08%，吸烟人数较少而未能得出显著性差异。但随着性的逐渐开放，越来越多的女性因未婚先孕而行人工流产术，在本研究中，多因素分析表明人工流产次数增多（>2次）是CINⅡ级及其以上发生的高危因素。关于流产和CIN的关系，文献报道结果不太一致，有学者[8]认为人工流产可增加罹患宫颈高级别病变及宫颈癌的风险，原因可能是行人工流产的操作会增加宫颈上皮细胞的损伤，并且体内激素水平增加及术后感染机会增加易诱发CIN；也有学者提出，人工流产和CIN无关。有研究显示，多个性伴侣数、初次性生活年龄过早是宫颈高级别上皮内瘤变的高危因素[9]，而本研究并未得出性伴侶数是高危因素，原因可能是接受调查的大部分患者较传统，严禁夫妻双方有婚外性伴侣，故在问卷调差中不会如实回答此问题。在本研究中得出提示初次性生活年龄与宫颈高度病变相关，差异有统计学意义（P<0.05），文献报道[10]，17～20岁有初次性生活者，其患浸润性宫颈癌的危险性是>20岁者的1.8倍，而不足16岁即有初次性生活者其患浸润性宫颈癌的危险性是>20岁者的2.31倍。原因可能是20岁以上女性生殖系统发育完善，宫颈粘膜对一些致癌物质、细菌、病毒等有一定的抵抗能力。已被证实HPV感染与宫颈癌的病因关系，是宫颈癌发生的必要条件[11]，本研究中结果表明高危型HPV感染是宫颈高级别病变及其以上的高危因素，P<0.05，OR值10.495，目前已知HPV主要通过激活端粒酶，置入E6、E7癌基因，干扰正常细胞周期等机制，导致癌症的发生。本研究将单因素中有意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示初次性生活年龄、流产次数、HR-HPV是宫颈CINⅡ及其以上的高危因素。
临床上对ASCUS的处理有3种方案[12]：①4～6个月重复细胞学检测；②立即行阴道镜检测；③高危型HPV的检测。常见妇科肿瘤诊治指南提出ASCUS的患者同时行HPV检测，高危型HPV-DNA阳性ASCUS患者病例阴道镜检查及宫颈活检或宫颈管搔刮术，6～12个月后对低危型及阴性的ASCUS病例再次行细胞学检查。本研究中我们仍然对大部分低危型及阴性的ASCUS病例进行阴道镜下活检，发现一些有宫颈病变。结果显示，高危型HPV阳性及HPV感染阴性组CIN Ⅱ级及以上检出率25.19%、2.86%，差异有统计学意义（P<0.05）。另外，本研究以单独的高危型HPV检测进行筛查高级别CIN（CINⅡ～CINⅢ）及宫颈癌的敏感性达91.67%，阴性预测值达97.14%，与李春龙等[13]报道在ASCUS患者中高危型HPV的敏感性达94.27%，阴性预测值达95.75%基本接近。换句话说，更高的阴性预测值意味着若高危型HPV阴性，则几乎没有≥CINⅡ及其以上的风险。因此高危型HPV检测，可将低风险的患者从ASCUS 中分离出来，并有效地对高级别CIN及其以上进行分流管理。目前高危型HPV检测可尽早发现ASCUS患者中隐匿的高级别CIN甚至宫颈癌[14]，有效划分ASCUS中的高危人群，是对宫颈细胞学为ASCUS进行分层管理的最佳解决方案。但在贫困的地区仍然不能开展HPV分型检测。同时，在这项研究中，HR-HPV阴性的ASCUS患者中仍有3例CINⅡ级以上的患者漏诊。因此，对于ASCUS既不能忽视，也不能过度诊断和治疗，为了避免ASCUS患者中宫颈高度病变的漏诊，筛查策略应向30～50岁的女性、初次性生活年龄≤20岁、流产次数≥2次、HR-HPV的人群倾斜。并且对于依从性差，具有高危因素的ASCUS患者，可以直接阴道镜检查及镜下活检明确诊断，并据此进行治疗。
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收稿日期：2018-7-27；修回日期：2018-9-12
编辑/雷华