摘要：目的 CIN筛查对宫颈癌防治诊断的重要意义。方法 通过病理分级、转归、HPV感染诊断、细胞学检查和阴道镜检查综合评价CIN。结果 许多HPV感染的妇女并无临床症状和体征。结论 故单凭肉眼观察无法诊断CIN。必须依靠宫颈活组织病理学检查。
关键词：CIN筛查；宫颈癌；HPV感染诊断
WHO数据显示，宫颈癌是妇科最常见的癌症。发病率在世界范围内居女性恶性肿瘤的第二位，在一些发展中国家和地区仍居第一位[1]。据统计，世界范围内每年有45万的宫颈癌新发病例，。我国估计有11万，约占1/4。由于宫颈癌存在着一个较长的、可逆转的癌前病变期，早期宫颈癌患者5年治愈率高达90%，而宫颈CIN更达到100%。因此对宫颈癌前病变的筛查研究一直受到人们的关注[2，3]。宫颈上皮内瘤样病变（cervical intraepithelial neoplasia， CIN）即宫颈癌前病变，是指发生在宫颈上皮内，但基底膜尚未遭到破坏的一组病变的统称。其有三种转归方式：消退或逆转；持续存在；发展、演变为浸润癌。近年来随着TBS分级系统（the Bethesda system）的应用， 子宫颈电圈环切术（loop electrosurgical excision procedure， LEEP）等一系列新技术的开展， 尤其随着对人类乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染与CIN关系的深入认识， 人们开始重新评价传统筛查及诊断CIN方法的应用价值， 并尝试采用各种新技术和方法来替代或补充其不足之处， 以达到更有效防治宫颈癌的目的。
1 CIN分级
按病理学诊断标准，CIN分为3级[4]：CINⅠ级：轻度不典型增生。CINⅡ级：中度不典型增生。CINⅢ级：重度不典型增生和原位癌。目前的研究逐步发现CIN分级诊断的局限性。①CIN分级与HPV感染的关系。HPV在宫颈癌的发生中起着重要作用。有研究表明CINⅠ级和湿疣与低危型HPV有关，而CINⅡ级、Ⅲ级及宫颈浸润癌与高危型HPV有关。因此，究竟HPV感染是否属于宫颈癌前病变，不仅关系到临床诊断，也对临床治疗有指导意义。②CIN分级对临床治疗的指导意义不明确。CIN的分级诊断与各级的治疗原则无明显相关，其中CINⅡ级和Ⅲ级的治疗原则基本相同。
2 CIN转归
CIN有三种转归方式：消退或逆转；持续存在；发展、演变为浸润癌。Ostor[5]复习了1950年来所有相关的有价值的文献， 总结出CINⅠ级的退化率为60%，30%病变持续存在，10%进展到CINⅢ，1%进展为浸润癌；CINⅡ级分别是40%、40%、20%和5%，CINⅢ级退化33%，进展为浸润癌超过12%。Bos等[5]通过分析新西兰16年来的宫颈癌普查资料，并与普查开展前的资料相比较，估算出在24～50岁的妇女中48%癌前病变不会进展为癌，而进展为癌则平均约需16年。Nasiell等[6]对1714例CINⅠ、Ⅱ患者进行6年的随访发现， 约 55%的患者病灶消失，18%病灶持续存在，27%发展为 CINⅢ。
3 HPV感染与CIN
成人生殖道HPV感染主要通过性传播。正常人群生殖道HPV阳性率约14% ，性活跃者约30%；CINⅡ、CINⅢ级 （癌前损害 ）者约88%，宫颈癌约94% ，其中HPV16最常见[7]。HPV的致癌作用与其DNA整合入宿主细胞有关[8]。
结合PCR方法采用分子杂交技术检测HPV DNA是诊断HPV感染的金标准。运用第二代杂交捕获（hybird capture Ⅱ）实验方法检测HPV DNA，其探针由13种高风险HPV病毒亚型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68）可以检测存在于样品中的与宫颈癌有关的HPV DNA的特殊表型[9～11]。
许多HPV感染的妇女并无临床症状。临床上可见许多CIN（轻度子宫颈鳞状上皮内瘤变 ）自然消退。当HPV感染持久存在时，在一些其他因素 （如吸烟、使用避孕药、性传播疾病等 ）作用，可诱发CIN。
4细胞学检查
我国学者杨大望于1951年首先引进妇科细胞学，至今逐渐达到普及和提高。宫颈细胞学在CIN及早期宫颈癌的筛查工作中做出了重大贡献。北京市等10个省市和地区612 407例普查，由细胞学发现的癌和高度可疑癌，经活检确认为原位癌和早浸癌者占全部癌的61.0%；各地门诊细胞学所发现的早浸癌平均也达36.9%[12]。近十几年来随着细胞病理学和各种辅助技术的发展，传统宫颈细胞学检查程序已有了很大的革新。早先的取材工具 "小角板"，现在逐渐改用宫颈刷，既经济又可获取丰富的细胞。传统制片方法为直接涂抹法，容易损失细胞，现在采用液基制片法，能使有效细胞成分集中并均匀分布，细胞保存良好、结构清晰。刘玉玲等[13]研究液基薄层细胞学技术（TCT）在宫颈病变筛查中的应用，1733例TCT受检者中，阳性64例，阳性率3.7%；传统巴氏涂片检查2229例，阳性12例，阳性率0. 53%，两者比较，差别有高度显著性（χ2=38.358，P<0.001）。目前不提倡继续使用巴氏五级分类法，建议使用描述性诊断报告方式-TBS分级系统。优点是应用描述性与CIN一致的报告系统，并提出了鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）的概念。分为：正常；低级鳞状上皮内瘤样病变（low-grade SIL，LGSIL）；高级鳞状上皮内瘤样病变（high-grade SIL，HGSIL）；癌（carcinoma，CA）。
5阴道镜下活检
阴道镜的临床应用已有70多年的历史，自从阴道镜用于CIN诊断，其确诊率已有很大提高，阴道镜准确率约66.0%～88.4%它是利用阴道镜在强光源照射下放大6～40倍直接观察宫颈阴道部上皮病变，在可疑部位行定点活检，其确诊率势必高于肉眼直视下活检。在醋酸实验的帮助下，通过阴道镜检查，可以提高诊断的准确性。阴道镜下活检是可依赖的术前诊断方法。但对其作为CIN治疗前最终诊断而指导手术方式的价值提出质疑。Hopman等[5]在197 2～1995年的关于阴道镜诊断的434篇文献中 ，筛选出 29篇有价值的文献进行综述，发现50%的微小浸润癌和1/3的浸润癌会被阴道镜漏诊；而阴道镜活检对CINⅠ级和CINⅡ级的阳性预测价值低于CINⅢ级，分别为15.9%、31. 5%和85.6%，对微小浸润癌的诊断价值相当低，为59.0%；在CIN分级诊断中，有 20%诊断过低，26 %诊断过高。
6 LEEP术
1989年Prendiville等首次报告采用大环型电刀行宫颈移行带切除术，目前最常用的名称为宫颈LEEP或环型电刀术。该方法已广泛用于宫颈上皮内瘤变的诊断和治疗。理想情况是切除深度达到宫颈内口，形成钮扣状的标本。LEEP的主要优点是切除病变组织后可送检标本，进行病理学检查。LEEP术与传统锥切术相比，有手术操作简便、仅需局麻或无需麻醉、手术时间短、术后出血少、并发症少等优点。
综上所述，在CIN的诊断过程中，细胞学检查可作为初筛手段，运用TCT方法比传统巴氏涂片法阳性率要高，结合HPV DNA的检测，敏感性及特异性可能更高。另外细胞学检查采用TBS报告系统，会对指导CIN的治疗更有意义。阴道镜下活检作为CIN筛查的第二步诊断，其价值无可质疑 ，但由于其不能了解宫颈管内的病变，有可能导致漏诊早浸癌或浸润癌，因此第三步诊断锥切术是不能忽视的。现在临床上广泛运用LEEP术来完成诊断性锥切术，其副作用少，门诊可完成等优点是传统锥切术所不能代替的。特别是针对易转化为浸润癌的CINⅡ～Ⅲ患者，在手术治疗前予LEEP锥切术明确诊断，排除早浸癌，对指导选择手术方式有重要意义。
进行CIN筛查可以发现早期病变，如果女性进行定期的宫颈筛查，就完全有可能在癌前病变阶段检测出病变，如对癌前病变进行合理处理，将有效地阻止其发展为宫颈癌。
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