摘 要：子宫颈癌是妇女生殖系统最常见的恶性肿瘤，起源于子宫颈上皮内瘤变，筛查发现子宫颈上皮内瘤变并积极治疗是预防子宫颈癌有效的措施。本文从子宫颈上皮内瘤变的高危因素及病理分型诊断入手，探讨子宫颈上皮内瘤变的诊断与治疗的相关进展。
关键词：子宫颈上皮内瘤变；诊断；治疗
中图分类号：R737.33 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.018
文章编号：1006-1959（2018）06-0055-03
Progress in Clinical Diagnosis and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia
WANG Xiu-feng
（Department of Obstetrics and Gynecology，Xiao Zhan Hospital，Jinnan District，Tianjin 300353，China）
Abstract：Cervical cancer is the most common malignant tumor in women"s reproductive system，originating from cervical intraepithelial neoplasia.Screening and positive treatment of cervical intraepithelial neoplasia is an effective measure to prevent cervical cancer.This article starts with the high risk factors of cervical intraepithelial neoplasia and the diagnosis of pathological type. To investigate the diagnosis and treatment of cervical intraepithelial neoplasia.
Key words：Cervical intraepithelial neoplasia；Diagnosis；Treatment
子宫颈癌发病率近几年明顯上升且患者趋于年轻化，作为妇女生殖系统最常见的恶性肿瘤，严重威胁着妇女的健康。子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是与子宫侵润癌密切相关的一组癌前病变，是指把子宫颈上皮非典型增生到原位癌的癌前病变过程，常发生于25～35岁妇女。该病变的发生与吸烟史及性生活过密切相关，此外，还有病毒感染、口服避孕药以及性传播疾病等。CIN反映了子宫颈癌发生发展的一个连续过程。有报道指出，从CIN发展至宫颈癌要经历大约10年左右的时间，因此对CIN积极治疗是预防宫颈癌的有效措施，目前对CIN的诊断及治疗也引起了广泛的重视[1]。本文就近年来子宫颈上皮内瘤变的诊断和治疗相关方面的进展进行综述。
1 CIN的高危因素及病理分级
1.1人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染 HPV感染与CIN和宫颈癌的发生密切相关[2]，研究发现，99%的CIN和宫颈癌患者都存在人乳头瘤病毒（HPV）感染，其中70%是由HPV16和HPV18感染引起的[3]。HPV感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯，性活跃的妇女感染率最高，感染的高峰年龄在18～28岁。大部分妇女的感染为一过性，一般在8～10月内转阴。根据HPV的致瘤性，将其分为高危（HR）-HPV和低危型（LR）-HPV，而HR-HPV的持续感染是CIN和宫颈癌发生的高危因素。
1.2 CIN的病理学诊断和分级 CIN分为3级，反映了CIN发生的连续病理过程。轻度异型（Ⅰ级）：上皮下1/3层细胞核增大，细胞极性正常，且异常增生上皮细胞多出现于宫颈上皮层内，细胞核存在异型性和核分裂象，于病变处可见感染；子宫颈上中度异型（Ⅱ级）：上皮下1/3～2/3层细胞核明显增大，核质比例增大，核分裂象也更多，细胞极性尚存。重度异型和原位癌（Ⅲ级）：病变细胞占据2/3层以上或全部上皮层，细胞核异常增大，细胞无极性，核分裂象也显著增多，表现为不规则的团状，其中累及腺体一般为圆顶状或者分叶状突起，其基底膜比较完整。阴道镜诊断低度宫颈鳞状上皮内瘤变（即低度CIN）包括HPV感染和CINⅠ；阴道镜诊断高度宫颈鳞状上皮内瘤变（即高度CIN）包括CINⅡ和CINⅢ。
2 CIN的诊断
2.1临床表现 绝大多数子宫颈上皮内瘤变（CIN）患者无特殊症状，部分患者在性生活或妇科检查后可发生接触性出血，检查子宫颈有糜烂样表现，少数患者有阴道排液增多，伴或不伴臭味，大部分出现下腹胀痛、白带增多、白带带血。
2.2子宫颈病变筛查及其策略的发展 自20世纪50年代以来，宫颈细胞学筛查手段已由传统的巴氏涂片转变为以液基细胞学检查（thinprep cytologic test，TCT）为主要手段， 根据2001年国际癌症协会推荐的TBS分类标准进行诊断[4]，其中鳞癌、HSIL、LSIL及ASCUS的细胞病理学诊断为阳性。TCT检测使宫颈癌尤其是癌前病变的诊断率显著提高，报道TCT检出鳞状细胞癌（SCC）100.00%，鳞状上皮内高度病变（HISL）97.22%[5]。HPV DNA检测在宫颈病变筛查中亦起着重要的作用，近几年研究表明[6]，HPV检测对CINⅡ以上病变的灵敏度高。目前多数HPV DNA主要检测13种高危（HR）HPV DNA（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68）。2004年，ASCCP指南提出联合筛查的概念，但首选细胞学筛查；2009年ASCCP指南建议采用HPV16/18分型进行分流管理；2012年ASCCP指南推荐首选HPV+细胞学联合筛查；2016年ACOG实践指南推荐首选HPV+细胞学每五年联合筛查。
2.3阴道镜检查 近几年来，宫颈癌前病变筛查程序遵循“三阶梯”的步骤[7]在国际上被普遍公认，筛查程序的第二步是阴道镜检查。临床上结合HPV和细胞学筛查结果，阴道镜下可以发现与宫颈癌相关的异型上皮、异型血管，并对可疑部位进行定位活检，提高了宫颈疾病的确诊率。阴道镜诊断是一种有效方法，阴道镜下LEEP活检能够一次完成对初次治疗时有适应证的患者的诊断和治疗，较单独阴道镜活检诊断具有一定的优越性。提示我们在日常诊断工作中尽可能地运用阴道镜下LEEP活检，从而减少初次治疗时有适应证患者的诊断次数并有效减轻其痛苦，为及早给予患者针对性的治疗提供依据。但是阴道镜对位于宫颈管内的鳞柱移行带的观察受限制。
2.4组织病理学检查 目前确诊宫颈癌前病变的金标准是宫颈活组织检查+宫颈管搔刮的组织病理学诊断。有研究显示[8]，宫颈活检浸润癌漏诊率满意的阴道镜检查为5.3%；而不满意的阴道镜检查为23%。因此，对于阴道镜检查不满意[9]，或阴道镜下活检病理阴性者，采用子宫颈搔刮术（ECC）进一步行组织病理学诊断。组织病理学强调异型细胞占表皮的范围，目前主张多点活检，选取组织也应有一定的深度，包括上皮及足够的间质。
2.5诊断性宫颈锥切术 宫颈病变的诊断中，宫颈锥切术仍居重要地位，近年诊断性锥切主要是宫颈环形电切术（LEEP）。诊断性宫颈锥切术的指征是：①不满意的阴道镜检查；②宫颈细胞学检查与宫颈活检结果不符；③可疑腺癌；④可疑浸润癌（CINⅢ CIS）。
3 CIN的治疗
3.1观察随访与药物治疗 CINⅠ是一种不稳定状态，容易逆转至正常，可定期观察，大约60%会自然消退，若细胞学检查为LISL及以下和单纯HPV感染而细胞学正常的患者以及活检病理CINⅠ的患者只需药物治疗和随访观察。应用维胺酸和核黄素栓剂宫颈局部上药，总有效率分别为74.29%、56.0%，有研究显示用爱宝疗治疗宫颈糜烂合并HPV感染，疗效满意[10，11]。近年来应用免疫调节剂治疗HPV感染能直接增强宿主细胞的免疫能力。临床常用免疫调节剂阴道用人重组干扰素、胸腺肽等，主要针对CINⅠ合并HPV感染的治疗。患者4～6个月后复查细胞学和HPV。不管采取何种处理方法，CIN患者的随访是非常重要的。CINⅡ是很不稳定的病变，是边缘性病变，可逆转，应严密随访，同时高危型HPV、DNA的持续感染率比CINⅠ明显升高，宜进一步行DNA倍体分析、HPV检测、陰道镜检查等，必要时宫颈锥形切除治疗，特别是对于阴道镜检查不满意的患者，但不应过度治疗。CINⅢ包括重度不典型增生和原位癌。根据病变范围、患者随诊可行性、年龄及生育要求等，决定行宫颈锥切或子宫切除术。
3.2物理治疗 物理治疗主要用于病变小、低级别宫颈上皮内瘤变。常用的治疗方法有冷冻治疗，激光治疗，微波治疗等。有研究表明[12]，对术前经过阴道镜严格选择的CINⅡ的治疗，CO2激光汽化可安全的替代锥切；近几年来国内外采用光动力学疗法（PDT），PDT是利用光动力效应对疾病进行诊断和治疗的一种新技术，为CIN患者提供了一个新的治疗方法[13]。
3.3手术治疗 约20%的CINⅡ会发展为CINⅢ，5%发展为浸润癌。研究提示[14]，阴道镜检查满意的CINⅡ和CINⅢ在门诊使用LEEP术进行治疗，LEEP术轻微的副反应和可接受的治愈率值得推广，这种手术目前是临床上治疗宫颈上皮内瘤变病的一种常用方法。除此之外，随着对疾病和LEEP技术深入认识，LEEP术在妇科领域适应症逐渐拓宽，技术本身也得到不断改进。目前对于阴道镜检查不满意CINⅢ通常采用子宫颈冷刀锥切术。对于合并有其他手术指针的妇科良性疾病和部分年龄较大、无生育要求的CINⅢ也可行全子宫切除术。
3.4妊娠合并子宫颈上皮内瘤变 妊娠期间免疫力下降增加HPV感染的机会，且增高的雌激素使柱状上皮外移至子宫颈阴道部，转化区的基底细胞出现不典型增生改变，细胞学检查易误诊，但产后42 d可以恢复正常。大部分妊娠期患者为CINⅠ，仅约14%为CINⅡ或CINⅢ。一般认为妊娠期CIN仅作观察，亦不需要终止妊娠[15，16]，产后复查后再处理。
3.5 HPV疫苗的应用和我国实施接种疫苗的思考 HPV疫苗接种已在国外上市应用，国内还没有上市。目前研制成功的HPV疫苗主要是二价疫苗（针对HPVl6、18型）和四价疫苗（针对HPVl6、18、6、11型）。疫苗接种的目标人群为尚未有性活动者。自疫苗接种日起，抗体保护作用的持续时间大约为5年。目前我国尚缺乏HPV疫苗接种人群的资料，还需要在疫苗上市后继续进行临床观察[17，18]。
综上所述，宫颈上皮内瘤变是宫颈癌发生发展的明确的病因学因素。我国每年宫颈癌新发病例约13.15万，占世界宫颈癌新发病例总数的28.8%。但宫颈癌病因明确、筛查方法完善，是一个可以预防的肿瘤[19，20]。在宫颈浸润癌演变发展过程中，CIN属于癌前病变阶段，要想对宫颈癌进行有效的防治，关键是要及早诊断和治疗CIN。为了对病变进行有效的评估，可通过普及、规范子宫颈癌筛查，早期发现CIN，并积极治疗高级别病变，对阻断子宫颈浸润癌的发生有着至关重要的意义。另外，待疫苗在国内上市后，积极推广HPV疫苗注射，亦可能通过阻断HPV感染预防宫颈癌的发生。
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收稿日期：2017-11-21；修回日期：2017-11-24
编辑/王海静